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Sep 14, 2023

Analisi delle proteine ​​critiche

Scientific Reports volume 13,

Rapporti scientifici volume 13, numero articolo: 350 (2023) Citare questo articolo

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Negli ultimi anni, l’emergere della sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2 (SARS-CoV-2), come causa della pandemia globale della malattia da coronavirus (COVID-19), e delle sue varianti, in particolare quelle con maggiore trasmissibilità e sostanziale evasione immunitaria, hanno evidenziato l’imperativo di sviluppare nuove terapie come soluzioni sostenibili diverse dalla vaccinazione per combattere i coronavirus (CoV). Oltre al riconoscimento dei recettori e all’ingresso del virus, i membri del complesso di replicazione/trascrizione SARS-CoV-2 sono obiettivi promettenti per la progettazione di antivirali. Qui, i residui interagenti che mediano le interazioni proteina-proteina (PPI) di nsp10 con nsp16 e nsp14 sono stati analizzati in modo completo e sono state studiate le mappe di interazione dei residui chiave, le energie di interazione, le reti strutturali e le dinamiche. Nsp10 stimola sia l'esoribonucleasi (ExoN) di nsp14 che la 2′O-metiltransferasi di nsp16 (2′O-MTasi). Nsp14 ExoN è un enzima di correzione di bozze dell'RNA che supporta la fedeltà di replicazione. Nsp16 2′O-MTasi è responsabile del completamento del capping dell'RNA per garantire una replicazione e una traduzione efficienti e la fuga dal sistema immunitario innato della cellula ospite. I risultati dell’analisi degli IPP hanno proposto informazioni cruciali con implicazioni per la progettazione di farmaci antivirali SARS-CoV-2. Sulla base delle interfacce proteina-proteina condivise previste delle interazioni nsp16-nsp10 e nsp14-nsp10, è stata progettata una serie di inibitori peptidici a doppio bersaglio. I peptidi progettati sono stati valutati mediante docking molecolare, analisi dell'interazione peptide-proteina e calcoli dell'energia libera, e quindi ulteriormente ottimizzati mediante mutagenesi di saturazione in silico. Sulla base della conservazione evolutiva prevista dei residui bersaglio interagiti tra i CoV, i peptidi progettati hanno il potenziale per essere sviluppati come inibitori del pan-coronavirus a doppio bersaglio.

La nuova malattia umana da coronavirus 2019 (COVID-19), a seguito dell’infezione da parte della sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2 (SARS-CoV-2)1, ha causato un gran numero di decessi accertati in tutto il mondo e una crisi economica globale in anni recenti. SARS-CoV-2 è un betacoronavirus sferico con involucro appartenente alla famiglia dei virus a RNA Coronaviridae2. Il genoma della SARS-CoV-2 condivide rispettivamente il 96,2%, il 79% e il 50% di identità di sequenza con il coronavirus del pipistrello, il coronavirus della sindrome respiratoria acuta grave (SARS-CoV) e il coronavirus della sindrome respiratoria del Medio Oriente (MERS-CoV). L’emergenza della SARS-CoV-2 e poi delle sue varianti, in particolare le varianti preoccupanti (COV), insieme alle precedenti emergenze di SARS-CoV nel 2002-2003 con 8096 casi e 774 decessi (tasso di mortalità di ~ 10%) e MERS -CoV nel 2012 con 1728 casi confermati e 624 decessi (tasso di mortalità ~ 36%)3 ha dimostrato che i coronavirus (CoV) rappresentano da tempo una grave minaccia per l’uomo. Dovrebbe essere considerata anche la patogenicità di altri CoV umani che causano il comune raffreddore, in particolare nei neonati e nei bambini4. L’ingresso accelerato nella cellula ospite di SARS-CoV-2 paragonabile ad altri CoV5 e l’avvento della variante Omicron (B.1.1.529) con una trasmissibilità più elevata (3,2 volte maggiore di Delta) e una sostanziale evasione immunitaria6, nonché la sua recente sottolineaggi emergenti, come BA.4 e BA.5, l’efficacia dei vaccini esistenti è stata ridotta, promuovendo così re-infezioni ed evasione vaccinale7. Pertanto, i vaccini e le terapie iniziali contro il COVID-19 non potrebbero essere soluzioni prolungate. Pertanto, oltre a sviluppare tecnologie diagnostiche e di sorveglianza per SARS-CoV-28,9,10, è imperativo sviluppare nuove terapie per combattere i CoV come soluzioni sostenibili.

Gli open reading frames (ORF) 1a/b sono gli ORF più grandi nel genoma SARS-CoV-2. Questi ORF si trovano all'estremità 5 'del genoma e codificano due precursori poliproteici replicati molto grandi, pp1a e pp1ab, che vengono scissi post-traduzionalmente dalle proteasi virali in 16 proteine ​​non strutturali (nsps)11 (Fig. S1). Nsp12, nsp13, nsp16, nsp14, nsp10, nsp7 e nsp8 sono membri essenziali del complesso di replicazione e trascrizione (RTC) SARS-CoV-2, responsabile della sopravvivenza, dell'evoluzione e della propagazione virale. RTC promuove la replicazione, la trascrizione, la correzione di bozze e il capping dell'RNA attraverso l'assemblaggio complesso di interazioni nsp-nsp e nsp-RNA virale11,12,13,14.