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Sep 19, 2023

L'apprendimento automatico rivela un contributo limitato di trans

Communications Biology volume

Biologia delle comunicazioni volume 6, numero articolo: 442 (2023) Citare questo articolo

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La presentazione dell'antigene leucocitario umano (HLA) di classe II è fondamentale per controllare e innescare le risposte immunitarie delle cellule T. Le molecole HLA-DQ, che si ritiene svolgano un ruolo importante nelle malattie autoimmuni, sono eterodimeri che possono formarsi sia come varianti cis che trans a seconda che le catene α e β siano codificate sulla stessa (cis) o opposta ( trans) cromosomi. Finora sono stati fatti progressi limitati per predire la presentazione dell’antigene HLA-DQ. Inoltre, il contributo delle varianti solo trans (cioè varianti non osservate nella popolazione come cis) nel modellare l'immunopeptidoma HLA-DQ rimane in gran parte irrisolto. Qui, cerchiamo di affrontare questi problemi integrando modelli di data mining immunoinformatici all'avanguardia con grandi volumi di dati immunopeptidomici di spettrometria di massa specifici HLA-DQ di alta qualità. L'analisi dimostra un potere predittivo e una copertura molecolare altamente migliorati per i modelli addestrati che includono questi nuovi dati HLA-DQ. Ancora più importante, lo studio del ruolo delle varianti HLA-DQ esclusivamente trans rivela un contributo limitato o nullo all'immunopeptidoma HLA-DQ complessivo. In conclusione, questo studio approfondisce la nostra comprensione delle specificità HLA-DQ e getta luce sul ruolo relativo delle varianti HLA-DQ cis rispetto a quelle solo trans nello spazio di presentazione dell'antigene HLA di classe II. Il metodo sviluppato, NetMHCIIpan-4.2, è disponibile su https://services.healthtech.dtu.dk/services/NetMHCIIpan-4.2.

Le molecole del complesso principale di istocompatibilità di classe II (MHC di classe II) sono espresse sulla superficie delle cellule professionali che presentano l'antigene, come le cellule B, le cellule dendritiche (DC) e i monociti/macrofagi1. Queste molecole, progettate per legare e presentare frammenti delle proteine ​​esogene alle cellule T-helper, sono eterodimeri costituiti da catene α e β che insieme formano la fessura di legame del peptide.

Negli esseri umani, l'HLA (antigene leucocitario umano) di classe II è codificato da tre diversi loci (HLA-DR, -DQ e -DP). Questi geni HLA presentano numerose varianti alleliche con polimorfismi che sono principalmente raggruppati attorno al solco di legame dei peptidi, risultando in un'ampia gamma di specificità distinte di legame dei peptidi2. In molte malattie autoimmuni, i geni HLA di classe II sono importanti fattori di suscettibilità genetica1,3 che svolgono un ruolo centrale nella patogenesi di queste condizioni presentando peptidi antigenici alle cellule T CD4+.

Diversi studi hanno esplorato l'importanza di HLA-DR e DQ a livello di aplotipo e genotipo nei pazienti con diabete di tipo 1 (T1D)3. Questi studi genetici e funzionali hanno indicato che sia gli alleli HLA-DR che quelli DQ sono associati al rischio di T1D3,4. Inoltre, gli aplotipi DR-DQ associati dimostrano una gerarchia di rischio, che va da altamente predisponente ad altamente protettivo4. È interessante notare che più recentemente è stato dimostrato che HLA-DR, che generalmente svolge il ruolo primario nelle malattie autoimmuni, ha un ruolo importante ma secondario rispetto al locus HLA-DQ nella T1D5.

I disturbi autoimmuni come il T1D, oltre ad altre condizioni come la celiachia, dove è stata stabilita un'associazione diretta ed eccezionalmente forte per HLA-DQ6, richiedono quindi una caratterizzazione più approfondita e sistematica della presentazione dell'antigene da parte delle molecole HLA-DQ per consentire lo studio della loro funzione. Anche se il campo sta facendo rapidi progressi7, finora i motivi di legame peptidico solo di un numero limitato di molecole HLA-DQ sono stati studiati in modo esaustivo8,9,10. Uno dei motivi è che le molecole HLA-DQ sono più complesse da studiare sperimentalmente. Ad esempio, a causa della natura monomorfica della catena α nell'HLA-DR, le variazioni polimorfiche sono fornite solo dalla catena β11. Nell'HLA-DQ, sia le catene α che quelle β contribuiscono alle variazioni polimorfiche. Tuttavia, le prove suggeriscono che non tutti gli accoppiamenti di catene α e β daranno come risultato un eterodimero stabile a causa dei requisiti strutturali chiave sull'interfaccia di dimerizzazione α e β11,12. Ad esempio, è stato rilevato che DQA1*01 forma solo eterodimeri stabili con gli alleli DQB1*05 e 06. Allo stesso modo, gli alleli DQA1*02, 03, 04, 05 e 06 formano eterodimeri stabili solo con DQB1*02, 03 e 0412,13,14.