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Oct 01, 2023

Approcci computazionali che semplificano la scoperta di farmaci

Nature volume 616, pages

Natura volume 616, pagine 673–685 (2023) Citare questo articolo

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La scoperta di farmaci assistita dal computer esiste da decenni, anche se negli ultimi anni si è assistito a uno spostamento epocale verso l’adozione di tecnologie computazionali sia nel mondo accademico che in quello farmaceutico. Questo cambiamento è in gran parte definito dall’ondata di dati sulle proprietà dei ligandi e sul legame con i bersagli terapeutici e le loro strutture 3D, dalle abbondanti capacità di calcolo e dall’avvento di librerie virtuali on-demand di piccole molecole simili a farmaci nei loro miliardi. Per sfruttare appieno queste risorse sono necessari metodi computazionali rapidi per uno screening efficace dei ligandi. Ciò include lo screening virtuale basato sulla struttura di spazi chimici su larga scala, ulteriormente facilitato da approcci di screening iterativi rapidi. Altamente sinergici sono gli sviluppi nelle previsioni di deep learning delle proprietà dei ligandi e delle attività target al posto della struttura dei recettori. Qui esaminiamo i recenti progressi nelle tecnologie di scoperta dei ligandi, il loro potenziale nel rimodellare l'intero processo di scoperta e sviluppo di farmaci, nonché le sfide che incontrano. Discutiamo anche di come la rapida identificazione di ligandi altamente diversificati, potenti, selettivi e simili a farmaci verso bersagli proteici possa democratizzare il processo di scoperta di farmaci, presentando nuove opportunità per lo sviluppo economicamente vantaggioso di trattamenti a piccole molecole più sicuri ed efficaci.

Nonostante gli straordinari progressi nelle scienze della vita di base e nella biotecnologia, la scoperta e lo sviluppo di farmaci (DDD) rimangono lenti e costosi, impiegando in media circa 15 anni e circa 2 miliardi di dollari per produrre un farmaco a piccole molecole1. Sebbene sia accettato che gli studi clinici siano la parte più costosa dello sviluppo di ciascun farmaco, la maggior parte delle opportunità di risparmio di tempo e di costi risiedono nelle fasi precliniche di scoperta e preclinica. Gli stessi sforzi preclinici rappresentano oltre il 43% delle spese nel settore farmaceutico, oltre agli ingenti finanziamenti pubblici1, spinti dall’elevato tasso di abbandono in ogni fase, dalla selezione del target all’identificazione dei risultati e dall’ottimizzazione dei lead alla selezione dei candidati clinici. Inoltre, l’elevato tasso di fallimento negli studi clinici (attualmente pari al 90%)2 è in gran parte spiegato da problemi radicati nelle prime scoperte, come la validazione inadeguata del target o le proprietà non ottimali dei ligandi. Trovare modi rapidi e accessibili per scoprire pool più diversificati di sonde, risultati e elettrocateteri chimici di qualità superiore con profili ottimali di assorbimento, distribuzione, metabolismo, escrezione e tossicologia (ADMET) e farmacocinetici (PK) nelle fasi iniziali del DDD migliorerebbe i risultati in studi preclinici e clinici e facilitare farmaci più efficaci, accessibili e sicuri.

Il concetto di scoperta farmaceutica assistita da computer3 è stato sviluppato negli anni '70 e reso popolare dalla rivista Fortune nel 1981, e da allora ha attraversato diversi cicli di pubblicità e disillusione4. Ci sono state storie di successo lungo il percorso5 e, in generale, gli approcci assistiti da computer sono diventati parte integrante, seppure modesta, del processo di scoperta dei farmaci6,7. Negli ultimi anni, tuttavia, diverse scoperte scientifiche e tecnologiche hanno portato a uno spostamento epocale verso l’adozione di approcci computazionali come forza trainante fondamentale per la scoperta di farmaci sia nel mondo accademico che nell’industria. Le aziende farmaceutiche e biotecnologiche stanno espandendo i loro sforzi di scoperta computazionale di farmaci o assumendo i loro primi chimici computazionali. Numerose aziende nuove e affermate di scoperta di farmaci hanno raccolto miliardi negli ultimi anni con modelli di business che si basano fortemente su una combinazione di modellazione molecolare avanzata basata sulla fisica con deep learning (DL) e intelligenza artificiale (AI)8. Sebbene sia ancora troppo presto per aspettarsi che i farmaci approvati dai più recenti sforzi di scoperta guidati dal calcolo stiano producendo un numero crescente di candidati clinici, con alcune campagne che dichiarano specificatamente tempi di realizzazione pari a 1-2 mesi9,10, o tempo target-to-clinic inferiore a 1 anno11. Sono questi i segnali di un importante cambiamento nel ruolo che gli approcci computazionali hanno nella scoperta dei farmaci o solo un altro ciclo di hype?