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Oct 24, 2023

DEDTI versus IEDTI: modelli di farmaco efficienti e predittivi

Scientific Reports volume 13,

Rapporti scientifici volume 13, numero articolo: 9238 (2023) Citare questo articolo

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Il riutilizzo dei farmaci è un'area di ricerca attiva che mira a ridurre i costi e i tempi di sviluppo dei farmaci. La maggior parte di questi sforzi riguardano principalmente la previsione delle interazioni farmaco-bersaglio. Molti modelli di valutazione, dalla fattorizzazione a matrice alle reti neurali profonde più all’avanguardia, sono entrati in scena per identificare tali relazioni. Alcuni modelli predittivi sono dedicati alla qualità della previsione, mentre altri sono dedicati all'efficienza dei modelli predittivi, ad esempio, la generazione incorporata. In questo lavoro proponiamo nuove rappresentazioni di farmaci e bersagli utili per ulteriori previsioni e analisi. Utilizzando queste rappresentazioni, proponiamo due modelli di rete induttivi e profondi di IEDTI e DEDTI per la previsione dell'interazione farmaco-bersaglio. Entrambi utilizzano l'accumulo di nuove rappresentazioni. Lo IEDTI sfrutta la tripletta e mappa le caratteristiche di somiglianza accumulate in input in vettori corrispondenti incorporanti significativi. Quindi, applica un modello predittivo approfondito a ciascuna coppia farmaco-bersaglio per valutare la loro interazione. Il DEDTI utilizza direttamente i vettori di caratteristiche di somiglianza accumulati di farmaci e bersagli e applica un modello predittivo su ciascuna coppia per identificare le loro interazioni. Abbiamo effettuato una simulazione completa sul set di dati DTINet e sui set di dati gold standard e i risultati mostrano che DEDTI supera IEDTI e i modelli all'avanguardia. Inoltre, conduciamo uno studio di docking sulle nuove interazioni previste tra due coppie farmaco-bersaglio e i risultati confermano un'affinità di legame farmaco-bersaglio accettabile tra entrambe le coppie previste.

La scoperta di farmaci de novo consuma enormi quantità di denaro e richiede lunghe indagini senza alcuna garanzia di successo1. Per superare queste sfide, i metodi computazionali di scoperta di farmaci sono sempre più utilizzati per identificare interazioni farmaco-bersaglio (DTI) sconosciute e nascoste per trattare numerose malattie. Il riutilizzo computazionale dei farmaci rappresenta una pietra miliare nell'identificazione di nuove indicazioni per i farmaci attualmente in commercio rispetto a target di interesse. L'idea principale alla base delle strategie computazionali di riutilizzo dei farmaci si basa sul fatto che composti simili possono condividere proprietà simili (noto come senso di colpa per associazione)2,3. Esistono tre approcci principali per eseguire la previsione computazionale dei DTI4. L'approccio basato sui ligandi è il primo e viene utilizzato quando sono disponibili informazioni limitate sul bersaglio. Questi approcci si basano sul concetto che composti simili hanno proprietà simili e interagiscono con proteine ​​simili. In altre parole, i risultati previsti di questi approcci dipendono completamente dal numero di ligandi noti per proteina, pertanto la loro affidabilità potrebbe essere influenzata da un rapporto insufficiente di ligandi per proteina5,6,7,8,9. Il secondo approccio è l'approccio basato sul docking, che utilizza le strutture 3D di un ligando e un recettore per valutare l'affinità di legame tra loro10. L'approccio del docking molecolare soffre della mancanza di sufficienti strutture 3D di ligandi e recettori11. Il terzo approccio promettente, l'approccio chemogenomico, è stato definito come l'identificazione e la descrizione di tutte le possibili molecole che possono interagire con qualsiasi bersaglio terapeutico, consentendo pertanto ai ricercatori di affrontare il problema della previsione delle proteine ​​fuori bersaglio per i candidati terapeutici12,13. Questo approccio cerca di evitare gli inconvenienti dei metodi sopra menzionati trovando le correlazioni tra lo spazio chimico del ligando e lo spazio genomico della proteina14. Gli approcci chemogenomici possono essere classificati in cinque tipi: (1) modelli di vicinato, (2) modelli locali bipartiti, (3) modelli di diffusione di rete, (4) modelli di fattorizzazione della matrice e (5) modelli di classificazione basati sulle caratteristiche4. La fattorizzazione della matrice è uno dei metodi comunemente utilizzati nella previsione DTI15. I metodi di fattorizzazione della matrice16 manipolano i DTI e cercano di trovare una rappresentazione latente di ciascun farmaco e ciascun bersaglio16,17,18. Nonostante i numerosi vantaggi di questo metodo, la fattorizzazione matriciale presenta numerosi svantaggi. Ad esempio, la fattorizzazione di matrici utilizza il prodotto interno lineare di due vettori. Di conseguenza, non è la soluzione migliore prevedere l’interazione o la relazione tra farmaco e bersaglio. Di conseguenza, suggeriamo di evitare la fattorizzazione di matrice lineare convenzionale nel riutilizzo dei farmaci. Gli autori hanno menzionato i problemi dei metodi di fattorizzazione di matrici in un altro lavoro19.